Nanopartikel lösen eine Immunantwort gegen Tumore aus, vermeiden jedoch Nebenwirkungen

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Krebsmedikamente, die das körpereigene Immunsystem dazu anregen, Tumore anzugreifen, sind eine vielversprechende Möglichkeit zur Behandlung vieler Krebsarten. Allerdings lösen einige dieser Medikamente bei intravenöser Verabreichung zu starke systemische Entzündungen aus, was ihre Anwendung bei Patienten schädlich macht.

MIT-Forscher haben nun einen möglichen Weg gefunden, dieses Hindernis zu umgehen. In einer neuen Studie zeigten sie, dass, wenn immunstimulierende Prodrugs – inaktive Medikamente, die im Körper aktiviert werden müssen – auf einen optimalen Aktivierungszeitpunkt abgestimmt werden, die Medikamente das Immunsystem dazu bringen, Tumore anzugreifen, ohne die Nebenwirkungen zu haben, die bei der aktiven Form des Medikaments auftreten gegeben ist.

Die Forscher entwickelten Prodrugs mit flaschenbürstenähnlichen Strukturen auf Basis einer Verbindungsklasse namens Imidazoquinoline (IMDs). Mäuse, die mit diesen Bottlebrush-Prodrugs behandelt wurden, die mit optimierter Aktivierungskinetik entwickelt wurden, zeigten eine signifikante Verringerung des Tumorwachstums ohne Nebenwirkungen. Die Forscher hoffen, dass dieser Ansatz genutzt werden könnte, um die Reaktionen des Immunsystems bei Krebspatienten zu stärken, insbesondere in Kombination mit anderen Immuntherapeutika oder Krebsimpfstoffen.

„Unsere Bottlebrush-Prodrug-Bibliothek ermöglichte es uns, einen immunologischen Effekt bei der Steuerung der Immuntherapiekinetik nachzuweisen, was es uns ermöglichte, Immunreaktionen zu verstärken und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu minimieren“, sagt Sachin Bhagchandani, ein MIT-Doktorand und Hauptautor der Studie. „Diese Art von Ansatz eröffnet Möglichkeiten für Wissenschaftler, die die Toxizität einiger vielversprechender Immuntherapeutika entkoppeln wollen.“

Jeremiah Johnson, ein MIT-Professor für Chemie, und Darrell Irvine, der Underwood-Prescott-Professor mit Berufungen in den MIT-Abteilungen für Bioingenieurwesen und Materialwissenschaft und -technik, sind die leitenden Autoren des Artikels, der heute in Science Advances erscheint. Irvine ist außerdem stellvertretender Direktor des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT und Mitglied des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard.

Maßgeschneiderte Prodrugs

Als IMDs bekannte organische Moleküle binden an Zellrezeptoren, sogenannte Toll-like-Rezeptoren, die auf Makrophagen und anderen Zellen des angeborenen Immunsystems vorkommen. Bei Aktivierung beginnen diese Zellen mit der Produktion von Zytokinen und anderen Entzündungsmolekülen.

Im Jahr 1997 genehmigte die FDA topische IMD-Medikamente zur Behandlung bestimmter Arten von Hautkrebs. Seitdem wurden viele andere IMD-Medikamente in klinischen Studien für verschiedene Krebsarten getestet, aber keines davon wurde zugelassen, teilweise weil die Medikamente zu viele systemische Entzündungen hervorriefen.

Das MIT-Team wollte untersuchen, ob Prodrugs von IMDs, die inaktiviert werden, bis sie in der Mikroumgebung des Tumors „angeschaltet“ werden, diese Nebenwirkungen reduzieren könnten. In den letzten Jahren hat Johnsons Labor eine neuartige Prodrug-Plattform in Form einer Flaschenbürste entwickelt. Diese nanoskaligen, zylindrischen Strukturen bestehen aus Ketten, die von einem zentralen Rückgrat ausgehen und dem Molekül eine flaschenbürstenartige Struktur verleihen. Inaktivierte Arzneimittel werden über spaltbare Linker entlang des Flaschenbürstenrückgrats gebunden, die die Geschwindigkeit der aktiven IMD-Freisetzung bestimmen.

Die Forscher generierten und verglichen sechs Bottlebrush-Prodrugs, die sich nur durch ihre Freisetzungsrate unterschieden, um zu untersuchen, wie sich die Kinetik der Prodrug-Aktivierung auf die Antitumorreaktionen auswirkt. Mit diesen Flaschenbürsten-Prodrugs hofften die Forscher, dass sie aktive IMDs an Tumore abgeben und gleichzeitig eine Freisetzung in den Blutkreislauf vermeiden könnten.

„Unsere Fähigkeit, sechs Bottlebrush-Prodrugs mit identischen Größen und Formen zu synthetisieren, ermöglicht es uns auf einzigartige Weise, die Freisetzungskinetik als Schlüsselvariable zu isolieren und zu untersuchen. „Aufregenderweise stellen wir fest, dass es möglich ist, Prodrug-Strukturen zu identifizieren, die die IMD-Exposition auf den gesamten Körper begrenzen und so Toxizität vermeiden, und die in Tumoren aktiviert werden, um eine Antitumorwirkung zu erzielen“, sagt Johnson.

In vorläufigen Studien an Zellen und Mäusen stellten die Forscher fest, dass die am schnellsten aktivierenden Prodrugs tatsächlich immunbedingte Nebenwirkungen verursachten, darunter Gewichtsverlust und erhöhte Zytokinspiegel. Die Versionen mit mittlerer und langsamer Veröffentlichung erzeugten diese Effekte jedoch nicht.

Anschließend testeten die Forscher die IMD-Flaschenbürsten-Prodrugs in zwei verschiedenen Mausmodellen für Darmkrebs. Da die Prodrugs so klein sind (ungefähr 10 Nanometer), können sie sich effizient in Tumoren anreichern. Dort angekommen werden sie von angeborenen Immunzellen aufgenommen, wo ihre Linker abgespalten werden. Die daraus resultierende Freisetzung aktiver IMDs führt dazu, dass Immunzellen Zytokine und andere Moleküle freisetzen, die eine entzündungsfördernde Umgebung schaffen. Diese Reihe von Ereignissen aktiviert benachbarte T-Zellen, um den Tumor anzugreifen.

In beiden Modellen zeigten Mäuse, die mit den Bottlebrush-Prodrugs behandelt wurden, ein deutlich verlangsamtes Tumorwachstum. Wenn die Behandlung mit einem Checkpoint-Blockade-Inhibitor – einer anderen Klasse von Immuntherapeutika – kombiniert wurde, wurden die Tumore bei etwa 20 Prozent der Mäuse vollständig eliminiert.

Während Mäuse, die mit dem in dieser Studie verwendeten IMD namens Resiquimod behandelt wurden, erwartungsgemäß Gewichtsverlust, erhöhte Zytokinspiegel und eine Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen zeigten, zeigten Mäuse, denen Resiquimod-Flaschenbürsten-Prodrugs verabreicht wurden, keine dieser Auswirkungen.

„Unsere Moleküle konnten diese Effekte sicher reduzieren, indem sie kontrollierten, wie viel des Wirkstoffs im Blut freigesetzt wird“, sagt Bhagchandani. „Wenn man die Freisetzung des Wirkstoffs dort minimiert, kann man an der Tumorstelle Antitumorwirkungen ohne systemische Nebenwirkungen erzielen.“

Verbesserte Reaktion

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vielversprechendste Verwendung von IMD-Flaschenbürsten-Prodrugs darin bestehen könnte, sie zusammen mit einem anderen Medikament zu verabreichen, das die Immunantwort stimuliert. Eine weitere Möglichkeit ist die Verwendung von IMD-Flaschenbürsten-Prodrugs als Adjuvantien, um die Reaktion des Immunsystems auf Krebsimpfstoffe zu verstärken.

„Die Fähigkeit der Bottlebrush-Prodrug-Strategie, sowohl den Ort, an dem sich das Medikament im Körper ansammelt, als auch den Zeitpunkt seiner Aktivität zu verändern, ist sehr attraktiv für die sichere Aktivierung von Immunantworten gegen Krebs oder andere Krankheiten“, sagt Irvine.

Diese Forschung wurde vom Marble Center for Cancer Nanomedicine finanziert; das Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard; das Koch Institute Frontier Research Program über den Curt and Kathy Marble Cancer Research Fund; ein Graduiertenstipendium des Ludwig Center am Koch-Institut; und das National Cancer Institute.

Weitere Autoren des Artikels sind Farrukh Vohidov, Lauren Milling, Evelyn Yuzhou Tong, Christopher Brown, Michelle Ramseier, Bin Liu, Timothy Fessenden, Hung Nguyen, Gavin Kiel, Lori Won, Robert Langer, Stephanie Spranger und Alex Shalek.

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